Farmacêutico News - Objetivo: cortar caminho no desenvolvimento de fármacos

Existe um modelo computacional que pode tornar mais rápido e menos dispendioso o desenvolvimento de novos fármacos focalizados no contexto biológico da doença oncológica. A revista "Briefings in Bioinformatics" publicou os resultados deste estudo desenvolvido por investigadores da Universidade de Coimbra (UC) e o primeiro autor do estudo, Dr. Tiago Oliveira Pereira, referiu à Farmacêutico News algumas particularidades desta investigação que pretende encurtar as etapas iniciais do desenvolvimento de fármacos. Farmacêutico News (FN) | A investigação em que está envolvido tem como objetivo encurtar as etapas iniciais de desenvolvimento de fármacos, recorrendo à inteligência artificial (IA), através de métodos computacionais que consigam gerar compostos farmacologicamente interessantes de uma forma mais rápida e automatizada. Em que consiste o modelo computacional e o que permite realizar ao nível de investigação? Dr. Tiago Oliveira Pereira (TOP) | O modelo aplica IA, nomeadamente deep learning, para gerar novos compostos com propriedades farmacológicas interessantes. O desafio era gerar moléculas que pudessem ser inibidores da proteína USP7 (Ubiquitin specific protease 7), uma vez que esta desempenha um papel fundamental na progressão de diversos tipos de cancros. Computacionalmente, o modelo é composto por três componentes que desempenham as seguintes tarefas de forma cíclica: gerar compostos, avaliar a influência dos compostos na reversão do perfil de expressão génica típico da doença com particular enfoque no gene responsável por sintetizar a USP7 e, finalmente, a adaptação do gerador de compostos tendo em conta a avaliação anterior. No final deste processo, foi possível obter um gerador de novos compostos com capacidade para inibir a USP7. Esta investigação permite encurtar o tempo necessário para efetuar as etapas iniciais no processo de desenvolvimento de novos fármacos. Para além disso, o modelo utiliza dados disponíveis na comunidade científica, o que o permite tornar facilmente adaptável para outros problemas práticos podendo ser uma ferramenta útil em diversos contextos biológicos. FN | Atendendo à mais-valia deste modelo, o que é pretendido? TOP | A mais-valia do modelo é a possibilidade de gerar compostos com potencial para serem candidatos a fármacos considerando a componente biológica do sistema em estudo. Normalmente, este tipo de modelos computacionais foca-se apenas na componente química, isto é, na verificação se os compostos gerados conseguem ou não estabelecer interação com o recetor em estudo. Assim, neste trabalho, pretendemos combinar essa estratégia com a avaliação do sistema biológico como um todo de modo a verificar a influência dos compostos químicos nesse mesmo sistema. Como foi anteriormente referido, este modelo tem também a vantagem de aplicar dados transcriptómicos obtidos através de uma técnica denominada RNA-SEQ que atualmente é relativamente barata e simples de aplicar. FN | O que traz esta investigação de diferenciador ao nível da investigação na área do cancro? TOP | O aspeto diferenciador desta investigação é precisamente o facto de focar a descoberta de compostos químicos prometedores no contexto biológico da doença. São conhecidas as dificuldades inerentes às terapias químicas dos vários tipos de cancros, devido aos efeitos secundários causados pela interação dos fármacos com as células saudáveis do organismo. Com este modelo pretende-se efetuar uma procura de fármacos que sejam eficazes no processo químico que impeça a progressão da doença e, simultaneamente, que altere o mínimo possível o normal funcionamento do organismo. FN | Quais os principais resultados até à data obtidos que gostaria de destacar? TOP | Os resultados obtidos são prometedores, na medida em que se verificou in-silico um elevado potencial dos compostos gerados para inibir a proteína USP7. Foram avaliadas outras propriedades, que também demonstraram a sintetizabilidade da maioria dos compostos, bem como elevada probabilidade de estes atravessarem as membranas do organismo, garantido assim a sua biodisponibilidade. Por fim, deve ser relevado o facto de termos efetuado uma análise comparativa com fármacos anti-cancro já aprovados ou em fase avançada no processo de testagem, o que contribui também para validar a abordagem implementada. FN | Em que medida a inteligência artificial ajuda a encurtar as etapas necessárias ao desenvolvimento de um fármaco? TOP | Atualmente, a IA e as redes neuronais artificiais desempenham um papel central em vários aspetos do nosso dia a dia e na investigação científica essa presença ainda é mais evidente em áreas como o processamento de linguagem natural ou processamento de imagem/ /vídeo. Neste sentido, o campo de pesquisa relacionado com a descoberta de novos fármacos vai também evoluindo e beneficiando com os progressos da IA. Estes desenvolvimentos têm um enorme potencial de utilidade, principalmente nas etapas iniciais do processo uma vez que permitem encontrar compostos interessantes e testar as suas potencialidades de uma forma muito mais rápida e eficiente do que no passado. Assim, ainda que o processo de desenvolvimento de novos fármacos seja rigoroso, dispendioso e temporalmente longo, espero uma cada vez maior aposta nestas tecnologias na parte de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos. FN | Poderia destacar algumas das técnicas diferenciadoras utilizadas pelos investigadores? TOP | O foco principal deste trabalho foi a exploração dos desenvolvimentos mais recentes da área do machine learning, com especial incidência sobre o deep learning e as redes neuronais artificiais. A ideia base é utilizar estes métodos computacionais para que eles possam aprender a desempenhar tarefas específicas de classificação ou regressão através da exposição a elevadas quantidades de dados. As redes neuronais artificiais são modelos computacionais especializados nestas tarefas pois são construídos de forma a mimetizar a capacidade de aprendizagem dos modelos neuronais biológicos. Deste modo, eles são capazes de identificar padrões embebidos em conjuntos de dados sendo depois possível obter modelos que geram novas estruturas moleculares e que preveem propriedades biológicas de interesse.A partir desta base, é possível construir uma infinidade de possibilidades para explorar o espaço químico de uma forma mais eficiente. A principal inovação deste trabalho que eu gostaria de destacar é a implementação de um modelo que permite combinar dados de origens diferentes, químicos (compostos moleculares) e biológicos (expressão génica), que é treinado para prever a influência do composto no perfil de expressão génico em estudo. O modelo ainda está a ser alvo de desenvolvimento, mas pode revelar-se ser uma ferramenta muito útil para simulações rápidas e exatas. Outro método utilizado foi aprendizagem por reforço (Reinforcement Learning). Neste caso, o objetivo é otimizar o modelo generativo durante a exploração do espaço químico existente. À medida que o modelo gera novas moléculas, estas são avaliadas, sendo atribuída uma recompensa ao modelo que será maior ou menor consoante as propriedades dos compostos estiverem melhor ou pior otimizadas. Assim, ao longo deste processo de otimização, o gerador de compostos vai aprender a identificar as regiões do espaço químico que lhe permitam obter maior recompensa e melhores compostos. FN | Quais as seguintes etapas desta investigação? TOP | Os passos seguintes estão já a ser tomados e passam pela melhoria das arquiteturas aplicadas, de modo a tornar as aprendizagens dos modelos mais robustas e a validação dos compostos finais. Esta validação começa com simulações computacionais que aplicam métodos mais precisos de previsão de afinidade biológica, sendo que o objetivo final do estudo é culminá-lo com a síntese dos melhores compostos. FN | Este trabalho resulta de uma colaboração entre a Faculdade de Ciências e Tecnologia (FCTUC) e a Faculdade de Farmácia da UC. Poderia apresentar os protagonistas? TOP | Para além de mim, participaram neste trabalho os meus orientadores Maryam Abbasi e Joel Arrais do Departamento de Engenharia Informática da FCTUC. Da Faculdade de Farmácia participaram os investigadores Rita I. Oliveira, Romina A. Guedes e Jorge A. R. Salvador. O meu projeto de doutoramento e o da Rita I. Oliveira estão a ser financiados pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (2021.151089.BD/ / 2021.07538.BD). Para além disso, este trabalho foi financiado pela FCT,I.P./ /MCTES através de fundos nacionais (PIDDAC), no contexto da unidade R&D do CISUC-UIDB/00326/2020 e pelo projeto D4-Deep Drug Discovery and Deployment (CENTRO-01-0145- FEDER-029266).