Farmacêutico News - Péptidos para transportar fármacos através da barreira hematoencefálica

O Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (IMM) é palco de muitas investigações. Recentemente, o grupo do Prof. Doutor Miguel Castanho tem estudado “o uso de péptidos para transportar fármacos através da barreira hematoencefálica, isto é, da parede das artérias que irrigam o cérebro”. Segundo o investigador, por vezes, “o VIH ou alguns dos seus componentes alojam-se no cérebro, causando danos, logo foi uma evolução natural iniciarmos o estudo de antivirais que consigam inativar vírus no cérebro e evitar esses danos”. A investigação não se confina, contudo, a esta particularidade. Farmacêutico News (FN) | Poderia apontar as principais doenças que reduzem as capacidades cognitivas? Prof. Doutor Miguel Castanho (MC) | Existem as doenças associadas ao funcionamento do cérebro em si, como as de Alzheimer ou de Parkinson, por exemplo. São doenças do foro neurológico, intrinsecamente. A doença de Alzheimer em particular é muito importante, quer pelo número de pessoas afetadas, quer pela perda de memória e capacidades cognitivas. No entanto, o sistema nervoso central, de que o cérebro faz parte, pode também ser invadido por células metastáticas de tumores, por vírus ou por bactérias, resultando daí danos. A natureza e intensidade dos danos está diretamente relacionada com as áreas do cérebro afetadas. FN | Como classifica, no geral, a investigação feita nesta área e especificamente dirigida para estas patologias? MC | Não é por acaso que as opções de tratamento de doenças a nível neurológico são relativamente modestas quando comparadas com outras áreas. O funcionamento do cérebro em si ainda tem muitos mistérios e, se comparado com outros órgãos como o coração ou o fígado, o conhecimento sobre aspetos básicos do funcionamento bioquímico das células nervosas e relação entre elas, é limitado. Esta falta de conhecimento torna muito difícil o desenvolvimento de fármacos dirigidos às células nervosas. O desenvolvimento de fármacos dirigidos a células metastáticas, vírus ou bactérias que se alojam no cérebro é também difícil, porque as células nervosas são muito sensíveis à toxicidade dos antitumorais, antivirais ou antibióticos e porque as paredes das artérias que irrigam o cérebro são muito impermeáveis a fármacos e outras moléculas exógenas. FN | Decorre no iMM investigação nesta área. O que gostaria de destacar acerca dessa investigação? MC | Há muito que o nosso grupo investiga fármacos anti-VIH. Recentemente começámos a dedicar-nos ao uso de péptidos (proteínas pequeníssimas) para transportar fármacos através da barreira hematoencefálica, isto é, da parede das artérias que irrigam o cérebro. Por vezes, em alguns doentes, o vírus VIH ou alguns dos seus componentes alojam-se no cérebro, causando danos, logo foi uma evolução natural iniciarmos o estudo de antivirais que consigam inativar vírus no cérebro e evitar esses danos. Alargámos depois a investigação a antivirais de largo espectro para combater também os efeitos neurológicos dos vírus de Dengue ou Zika. O sucesso no uso dos péptidos para atravessar a barreira hematoencefálica levou-nos recentemente a usar esta estratégia para levar fármacos biológicos antimetastáticos até ao cérebro. Neste caso, dedicamo-nos a metástases cerebrais de um tipo específico de cancro da mama muito agressivo. FN | O projeto “Protecting the brain from metastatic breast cancer” está a ser desenvolvido nessa área. Poderia especificar em que consiste e o que é esperado com o mesmo? MC | Trata-se de um projeto iniciado recentemente com financiamento da Fundação LaCaixa e da FCT, que envolve quatro grupos de investigação, dois portugueses, da Universidade de Lisboa, e dois espanhóis, de San Sebastian. O grupo da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa descobriu e testou um fármaco, baseado em anticorpos, capaz de reconhecer as células metastáticas de cancro de mama; no iMM, na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, o nosso grupo transforma os fármacos de modo a atravessarem a barreira hematoencefálica e testa-os em laboratório; os grupos espanhóis desenvolvem um modelo animal para mimetizar a metastização de cancro de mama em humanos e fazem os testes nesses animais. No total, estão envolvidas cerca de 15-20 pessoas neste projeto, dependendo da fase. FN | O VIH, SARS-CoV-2 e outros vírus impactam no cérebro. O impacto do VIH talvez seja mais conhecido? Que avanços há a salientar sobre o impacto do VIH no cérebro? MC | O impacto dos vírus sobre o cérebro pode ser direto, caso os vírus consigam alojar-se no cérebro; ou indireto, como é o caso do efeito da inflamação generalizada associada à infeção de outras partes do corpo. Depois de alguma polémica, descobriu-se que o SARS-CoV-2 pertence ao primeiro grupo. Quanto ao VIH, na atualidade, destaco estudos recentes sobre a capacidade de alguns componentes do VIH, como algumas proteínas, de se alojarem no cérebro quando se libertam. Nós próprios publicámos recentemente um estudo, em colaboração com um grupo italiano, sobre um destes componentes, a proteína p17. Esta proteína entra no cérebro e pode ter um papel no distúrbio neurocognitivo associado ao VIH, caracterizado por perturbações frequentes de memória e atenção. Torna- -se agora importante evitar que a p17 chegue ao cérebro, recorrendo, por exemplo, a anticorpos. FN | O estudo NOVIRUSES2BRAIN está ligado a esta área. Qual é o foco? MC | O projeto NOVIRUSES2BRAIN tem como objetivo desenvolver fármacos de largo espectro que protejam o cérebro contra uma grande variedade de vírus, como VIH, SARS-CoV-2, Dengue ou Zika. Neste contexto, o Zika é de grande importância porque pode causar defeitos muito graves no desenvolvimento do sistema nervoso central dos fetos quando mulheres grávidas são infetadas. Os vírus Zika e Dengue são espalhados de pessoa para pessoa através de mosquitos do género Aedes, que se tem vindo a instalar no sul da Europa devido ao aquecimento global associado a alterações climáticas. Esta “invasão” torna plausível a ocorrência de futuras epidemias na Europa. Não existem vacinas eficazes nem medicamentos contra estes vírus. É urgente encontrar fármacos para nos prepararmos para o futuro. FN | Quais as expectativas para este estudo? MC | A expectativa é conseguirmos desenvolver dois ou três fármacos com propriedades adequadas para virem a ser testadas em humanos. Para isso temos que projetar e sintetizar as moléculas, temos de as testar com vírus e células isoladas e temos de as testar em animais que sejam relevantes para a doença em humanos. O projeto inclui grupos em cada um destes domínios de especialidade. Além de nós, que coordenamos, participam grupos da Alemanha, Brasil e Espanha. Já testámos um primeiro lote de moléculas e publicámos alguns dos resultados, nomeadamente relativos a VIH e Zika. Esperamos no futuro aprofundar o mecanismo de ação destas moléculas ao nível bioquímico e alargar o estudo a outros candidatos a fármacos. FN | Quais os principais desafios ligados ao desenvolvimento de um fármaco? MC | Sem dúvida, o mais difícil é a passagem dos estudos laboratoriais para os primeiros estudos em humanos. Muda a escala do investimento necessário, mudam as qualificações exigidas aos recursos humanos, muda a exigência da infraestrutura… Tudo muda. Há uma descontinuidade e muitos estudos perdem-se nessa fase e podem desperdiçar-se oportunidades de conseguir a obtenção de produtos importantes para aplicação em humanos. A expectativa é conseguir alcançar um fármaco comprovadamente eficaz e seguro para uso em humanos. O percurso é longo e não creio que esteja para breve. O fator crítico será a passagem para os testes em humanos, como é típico nos projetos deste tipo. FN | O que gostaria de salientar sobre o rápido desenvolvimento de soluções, como se verificou com a vacina contra o SARS-CoV-2? MC | A pandemia de SIDA, seguida da pandemia de COVID-19, demonstram que as doenças infetocontagiosas são uma ameaça real constante e novas pandemias ocorrerão no futuro. Desenvolver medicamentos e vacinas exige tempo e não pode ser efetuada de forma eficaz, de forma intermitente, ao sabor do mediatismo de cada pandemia. E não estou a pensar só em vírus; não nos esqueçamos das bactérias super-resistentes, por exemplo.