Farmacêutico News - Bases moleculares do cancro

A Prof.ª Doutora Ana Peixoto, farmacêutica especialista em Genética Humana (IPO Porto), apresentou no dia 22 de maio, durante a 11ª Reunião de Oncologia da Associação Portuguesa de Farmacêuticos Hospitalares (APFH), uma palestra dedicada às Bases Moleculares do Cancro. Esta sessão contou com a moderação dos responsáveis pelos serviços farmacêuticos dos três IPOs do país, os Dr.s António Melo Gouveia (IPO Lisboa), Clementina Varela (IPO Coimbra) e Florbela Braga (IPO Porto). A oradora começou por explanar o processo de carcinogénese, afirmando que “um tumor é formado pela expansão clonal de uma célula precursora (monoclonal) onde tenha ocorrido uma alteração genómica”. A progressão tumoral resulta depois da acumulação de mutações diferentes em diferentes células tumorais, originando subclones com características distintas. Estas mutações podem ser Driver (mutações em genes que desempenham uma função crucial na carcinogénese, conferindo vantagem seletiva à célula onde ocorrem) ou Passenger (não conferem vantagem seletiva). A interação destas mutações, juntamente com a pressão seletiva exercida sobre as células onde estas ocorrem, vai levar à seleção de determinados clones, que expandem, e poderá levar à extinção de outros clones, ou torná-los dormentes. A Prof.ª Doutora Ana Peixoto apresentou de seguida o modelo de hallmarks do cancro, segundo o qual todos os tipos de cancro acumulam mutações em determinadas propriedades que são essenciais à célula, nomeadamente: Autossuficiência em fatores de crescimento Insensibilidade a inibidores do crescimento Capacidade invasora e metastática Capacidade proliferativa ilimitada Capacidade angiogénica Evasão à apoptose Falando em maior detalhe sobre a autossuficiência em fatores de crescimento, a palestrante explicou que os fatores de crescimento existem no tecido normal e codificam produtos reguladores e promotores do crescimento celular, sendo designados de proto-oncogenes. Quando alterados, os proto-oncogenes passam a designar-se de oncogenes e promovem o crescimento celular autónomo das células neoplásicas através do aumento da proliferação e/ou bloqueio da apoptose. Nestes genes, um alelo alterado é suficiente para alterar o fenótipo celular, e as alterações que ocorrem são ativantes, que levam ao ganho de função. Quanto à insensibilidade a inibidores do crescimento das células neoplásicas, esta deve-se a alterações nos genes supressores tumorais, que têm atividade regulatória da homeostasia celular no tecido normal, com uma função frenadora da proliferação celular, e a sua perda ou inativação levam à proliferação celular descontrolada, aumentando o risco de transformação maligna. As alterações nos genes supressores tumorais levam à perda de função, e para que ocorra transformação neoplásica terá que haver a inativação bialélica do gene. Dentro ainda dos genes supressores tumorais, temos dois tipos de genes: Gatekeepers: genes que regulam diretamente o crescimento celular (g. TP53) Caretakers: genes envolvidos na reparação do DNA, e cuja inativação resulta em instabilidade genética (g. BRCA1/2) A identificação de biomarcadores específicos das células cancerígenas permite um tratamento com terapias dirigidas, adaptado ao perfil do doente. As terapias dirigidas podem ser dependentes ou independentes do tipo de tumor. Nas terapias independentes do tipo de tumor são utilizados biomarcadores agnósticos, e doentes com tumores em locais distintos, mas com o mesmo biomarcador são tratados com o mesmo fármaco. “É essencial hoje em dia, num laboratório que faz este tipo de análises, ter as condições para ir à ‘pesca’ de biomarcadores”, disse a Prof.ª Doutora Ana Peixoto, explicando depois que quando partimos de uma amostra tumoral temos de ter em conta que os tumores são heterogéneos, e a biópsia nem sempre é representativa da heterogeneidade do tumor primário. Noutros doentes temos também múltiplas amostras, do tumor primário até às metástases, levando à questão de qual a melhor amostra para a identificação dos biomarcadores. Para contornar estas problemáticas, existe agora a possibilidade de fazer a determinação em DNA circulante tumoral, obtido através da metodologia não-invasiva de biópsia líquida, e que vai representar toda a heterogeneidade num determinado doente. Na avaliação dos resultados, podemos encontrar biomarcadores para os quais existem terapias aprovadas. Mas noutros casos apenas estão aprovados fármacos para esse biomarcador noutro tipo de tumor, o que pode levar ao enquadramento do doente em ensaios clínicos ou pedidos de utilização off-label. Tem que haver “uma interpretação muito cautelosa de todas as alterações que são detetadas (…), feita no contexto de um Grupo Multidisciplinar de Oncologia Molecular”, que deve incluir cirurgiões, oncologistas, patologistas, radioterapeutas e geneticistas moleculares, e que “em conjunto decidem qual será a melhor opção terapêutica para aquele doente em particular”, concluiu a palestrante.