Farmacêutico News - Estudo PROMPT: benefícios do tratamento com metirapona em doentes com síndrome de Cushing endógena

Durante o Congresso Português de Endocrinologia 2021, a Dr.ª Felicia Hanzu, endocrinologista do Hospital Clinic de Barcelona/IDIBAPS e professora associada da Universidade de Barcelona e investigadora do ensaio clínico PROMPT, deu a conhecer os objetivos e o desenho, bem como os resultados preliminares às 12 semanas deste estudo, que teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da metirapona em doentes com síndrome de Cushing endógena. Os dados positivos observados, quer no controlo do cortisol livre urinário, quer na melhoria da qualidade de vida, vêm reforçar o papel do fármaco no controlo desta patologia, independentemente da sua etiologia. No arranque da sua comunicação, a Prof.ª Doutora Felicia Hanzu descreveu o PROMPT como sendo o primeiro estudo prospetivo, de braço único, aberto, multicêntrico e internacional (desenvolvido em oito países), desenhado para se “avaliar a eficácia e segurança da metirapona em doentes com síndrome de Cushing endógena durante um período de tratamento de 12 semanas, seguido de um período de extensão de 24 semanas”. Posto isto, a oradora referiu que os resultados apresentados seriam referentes a “sintomas clínicos e qualidade de vida” observados às 12 semanas. Depois de um breve enquadramento sobre a metirapona, desde a sua indicação ao mecanismo de ação, a docente descreveu o desenho do estudo PROMPT: “Foi conduzido em 50 doentes com todas as etiologias de síndrome de Cushing, através de três medições do cortisol livre urinário (UFC) durante 24 horas, utilizando técnicas modernas de cromatografia líquida acoplada à espetrometria de massa em tandem, para evitar a reatividade cruzada com outros precursores esteroides”. A Dr.ª Felicia Hanzu referiu ainda que o início do estudo PROMPT deu-se em abril de 2015 e que a sua data de conclusão foi em abril de 2020, sendo que “doentes adultos com diagnóstico recente de síndrome de Cushing ou com doença recorrente ou persistente (após cirurgia hipofisária), poderiam ser incluídos se três medições de base dos valores de cortisol realizadas durante 24 horas fossem de pelo menos 50% superiores ao limite superior normal (i.e. 165 nmol/24h)”. “A dose inicial de metirapona foi adaptada aos níveis de cortisol livre urinário, respetivamente, de 750 mg/dia quando a média dos níveis de cortisol livre urinário (mUFC) era moderada, ou seja, ≤5x do limite superior normal (ULN), ou de 1500 mg/dia quando a mUFC era grave, correspondendo a >5x ULN”, esclareceu a palestrante, mencionando ainda que, posteriormente, a dose foi ajustada todas as semanas do primeiro mês de tratamento (consoante a tolerância e os parâmetros de cortisol na urina e no soro) e também às 8 e 12 semanas após o início do tratamento. Em termos de características de base dos doentes incluídos, o estudo PROMPT analisou 49 doentes com uma média de idades de 46,4 anos – 69,4% do género feminino – e com hipertensão (69%), diabetes/resistência à insulina (43%) e osteoporose (41%) como principais comorbilidades. “O hipercortisolismo de base foi moderado a grave em 96% dos doentes”, afirmou, continuando: “Nós documentámos hipercortisolismo pela mUFC, ou seja, a média de três valores de medição do cortisol livre urinário durante 24 horas. E sobre este aspeto, 63% dos doentes apresentou níveis moderados de cortisol livre urinário, enquanto que 33% dos doentes apresentou um hipercortisolismo grave”. De acordo com a Dr.ª Felicia Hanzu, “os resultados da metirapona no UFC à semana 12 mostraram que a mUFC sofreu uma redução muito rápida, começando logo na semana 1, com uma percentagem média de redução de 49% (semana 1) e atingindo os 73,5% na semana 12”. “No global, a mUFC média foi reduzida de 570,3 nmol/24h para 171,3 nmol/24h, após 12 semanas de tratamento”, disse, realçando igualmente que o estudo PROMPT “confirmou que a metirapona tem uma ação rápida e é uma terapêutica eficaz para a síndrome de Cushing, independentemente da sua etiologia”. “A maioria dos doentes, isto é, 80% dos doentes estavam controlados após 12 semanas de tratamento com metirapona”, afiançou, assinalando igualmente que destes doentes, 47% tiveram resposta completa (mUFC < ULN) e 33% tiveram resposta parcial (≥50% redução da mUFC). Além destes resultados positivos, os investigadores observaram que a dose média de metirapona na semana 12 era de 1500 mg/dia. Sobre outros endpoints do estudo, relativos a parâmetros metabólicos e à pressão arterial, que foram analisados na semana 12 do estudo PROMPT, a investigadora indicou que: A pressão arterial diastólica e sistólica mediana diminuiu em 3,5 mmHg; O colesterol diminuiu em 12%; A hemoglobina glicada e a glucose em jejum melhoraram com uma redução média de 3% e 6%, respetivamente; A testosterona aumentou significativamente sem agravamento do hiperandrogenismo clínico. Tal como enaltecido pela Dr.ª Felicia Hanzu, “pela primeira vez, a qualidade de vida foi estudada em doentes tratados com metirapona, com recurso a um questionário específico – The Cushing QoL questionnaire”, sendo que, de base, “a qualidade de vida dos doentes estava significativamente deteriorada de base”. “Foi observada uma melhoria significativa na semana 12 do tratamento com metirapona, com um aumento médio de 48% na pontuação total”, declarou, completando: “As alterações deveram-se a melhorias tanto na subpontuação média de problemas psicológicos, com um aumento de 48%, como na subpontuação média de problemas físicos, com um aumento de 43%, em relação ao valor inicial”. “Este novo estudo prospetivo PROMPT confirmou que a metirapona é eficaz no controlo da síndrome de Cushing endógena por todas as causas, sendo que este fármaco permitiu um rápido controlo dos níveis de cortisol e a maioria dos doentes, 80% dos 49 que foram analisados com hipercortisolismo moderado a grave, foram respondedores parciais ou completos na semana 12”, apresentou como uma das conclusões e acrescentou: “A melhoria com significância clínica do questionário de qualidade de vida foi demonstrada pela primeira vez e foi desde logo observada após 12 semanas de tratamento, e está relacionada com questões psicológicas e físicas”. Para finalizar, a Dr.ª Felicia Hanzu indicou que são esperados mais dados do estudo PROMPT relativos ao período de seis de meses de extensão do tratamento. Atualmente, “a metirapona está indicada para o tratamento de doentes com síndrome de Cushing endógena, independentemente da sua etiologia, e sem restrição em termos de idade, e está aprovada em 24 países europeus, com base na evidência de mais de cinco décadas de utilização do fármaco na prática clínica”.