Farmacêutico News - Desvendada estrutura genética e molecular associada a alergia à carne de mamífero, provocada por picada de carraça

A resposta imunitária a Galα1-3Galβ1-4GlcNAc (α-gal) tem sido associada à alergia e inflamação humana e à resistência a xenotransplantação e infeção. No presente estudo foram investigadas características estruturais e genéticas que moldam a resposta de anticorpos ao α-gal cujas descobertas fornecem perceções moleculares e orientação para os esforços de desenvolvimento de medicamentos. O estudo, conduzido por investigadores do Instituto Garvan de Investigação Médica, detalha como os anticorpos interagem com a molécula de açúcar galactose-α-1,3-galactose (alpha-gal/α-gal), que é produzida por todos os mamíferos, exceto humanos e primatas superiores. Confirma ainda o papel do α-gal como a molécula-chave para esta alergia única. Os humanos não têm capacidade para produzir o glicano α-gal, e produzir anticorpos anti-α-gal após exposição aos hidratos de carbono num conjunto diversificado de imunogéneos, incluindo bactérias intestinais comensais, parasitas da malária, cetuximab, e proteínas de carraças. Quando os humanos são expostos ao α-gal, através de picadas de certas espécies de carraças, tais como a carraça de paralisia Ixodes holocyclus endémica da Austrália Oriental, o sistema imunitário pode assinalá-la como prejudicial e desencadear uma resposta alérgica, por vezes com consequências quase fatais. Cerca de um terço das pessoas que desenvolvem sensibilidade ao α-gal manifestam sintomas de uma alergia à carne de mamíferos. E outra mordida pode mais do que duplicar a resposta alérgica. Algumas pessoas com alergia grave podem ser afetadas pela presença de produtos de carne nos alimentos, como caldo de carne, queijos de pasta mole, como feta ou queijo de cabra, ou mesmo gelatina. Neste estudo foi realizada análise de cristalográfica de raios X de anticorpos de ratos com knocout para e humanos em complexo com o glicano para demonstrar um motivo de ligação comum, centrado num resíduo de triptofano codificado com germinativa na posição 33 de Kabat (W33) da região determinante da complementaridade da cadeia pesada variável (CDRH1). A sequenciação de imunoglobulina de linfócitos B anti-α-gal em humanos saudáveis e doentes com anafilaxia de carne de mamíferos induzida por carraças indicou uma utilização preferencial da linha germinativa de cadeia pesada IGHV3-7, codificando W33, entre uma resposta de anticorpos altamente policlonal. A ligação de antigénios estava criticamente dependente da presença do resíduo W33 codificado em germinativa para todos os anticorpos analisados. Além disso, a introdução do motivo W33 nas bibliotecas de fago de anticorpos IGHV3-23 permitiu a rápida seleção de aglutinantes α-gal. Os resultados permitiram esboçar fatores estruturais e genéticos que moldam a resposta do anticorpo humano anti-α-galactosyl, e fornecer uma estrutura para o desenvolvimento terapêutico futuro. Segundo o autor principal, o Prof. Doutor Daniel Christ, chefe da Terapêutica de Anticorpos e director do Centro de Terapia Orientada de Garvan, “a análise molecular mostrou que um determinado tipo de anticorpos tem um local de ligação perfeita com a α-gal. Nas suas palavras, "há mais de 70 tipos de anticorpos e este está significativamente sobre-representado com o reconhecimento do α-gal. Parece que estamos geneticamente predispostos a ser sensíveis a este açúcar". O novo estudo, publicado esta semana na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), abre caminho a potenciais terapêuticas para o tratamento da resposta alérgica rara. Os dados apontam ainda para um benefício evolutivo de ter uma resposta de anticorpos que se pode mobilizar contra o α-gal.